จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ มีชื่อเดิมว่า สิริ ธนะรัชต์ เกิดเมื่อวันที่ 16 มิถุนายน พ.ศ. 2451 ที่บ้านปากคลองตลาด ตำบลพาหุรัด จังหวัดพระนคร (ปัจจุบันคือ ปากคลองตลาด แขวงวังบูรพาภิรมย์ เขตพระนคร กรุงเทพมหานคร) เป็นบุตรของพันตรี หลวงเรืองเดชอนันต์ (ทองดี ธนะรัชต์) กับคุณจันทิพย์ จันทรสาขา (สกุลเดิม: วงษ์หอม) มีพี่ชายร่วมบิดามารดาชื่อสวัสดิ์ ธนะรัชต์ มารดามีเชื้อสายลาวจากมุกดาหาร ส่วนบิดาเป็นชาวพระตะบองซึ่งอาจมีเชื้อสายเขมร
ขณะที่จอมพลสฤษดิ์อายุได้ 3 ปี คุณจันทิพย์ได้พาบุตรชายทั้งสองกลับจังหวัดมุกดาหารอันเป็นบ้านเดิมเพื่อหนีหลวงเรืองเดชอนันต์ที่มีอนุภริยาจำนวนมาก ระหว่างทางสวัสดิ์บุตรชายคนโตตายระหว่างทางด้วยไข้ป่า หลังจอมพลสฤษดิ์ได้พำนักอยู่บ้านเดิมของมารดาจนมีอายุได้ 7 ปี บิดาก็รับไปเรียนหนังสือต่อที่กรุงเทพมหานคร ส่วนคุณจันทิพย์สมรสใหม่กับหลวงพิทักษ์พนมเขต (สีห์ จันทรสาขา) มีบุตร คือ สง่า จันทรสาขา อดีตผู้ว่าราชการจังหวัดนครพนม, สงวน จันทรสาขา สมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจังหวัดนครพนม และดร.สุรจิตต์ จันทรสาขา ประธานสภาวัฒนธรรมจังหวัดมุกดาหาร ซึ่งเป็นพี่น้องต่างบิดาของสฤษดิ์
จอมพลสฤษดิ์ เริ่มการศึกษาชั้นต้นที่จังหวัดมุกดาหาร จากนั้นเข้ารับการศึกษาต่อที่โรงเรียนวัดมหรรณพาราม ในปี พ.ศ. 2462 ได้เข้าเรียนที่โรงเรียนนายร้อยทหารบก จนกระทั่งสำเร็จการศึกษาเมื่อปี พ.ศ. 2471 ต่อมาได้เข้ารับราชการเป็นนักเรียนทำการนายร้อย กองพันที่ 1 กรมทหารราบที่ 2 รักษาพระองค์ เมื่อวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2472 กระทั่งได้รับพระราชทานยศร้อยตรีเมื่อวันที่ 15 พฤศจิกายน พ.ศ. 2472
ต่อมาใน พ.ศ. 2476 เกิดกบฏบวรเดช นำโดยพลเอก พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าบวรเดช ร้อยตรีสฤษดิ์ ธนะรัชต์เป็นหนึ่งในผู้บังคับหมวดปราบปรามกบฏของฝ่ายรัฐบาล ที่มีพันเอกหลวงพิบูลสงครามเป็นผู้บังคับบัญชา หลังจากรัฐบาลได้รับชัยชนะ ได้รับพระราชทานยศร้อยโท เมื่อปี พ.ศ. 2477 จากนั้นอีก 1 ปีคือในวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2478 ก็ได้เลื่อนยศเป็นร้อยเอก
ใน พ.ศ. 2484 ร้อยเอก สฤษดิ์ ธนะรัชต์ เข้าร่วมรบในสงครามมหาเอเชียบูรพาขณะที่ดำรงตำแหน่งผู้บังคับการกองทัพทหารราบที่ 33 จังหวัดลำปาง มียศเป็นพันตรี ซึ่งได้รับพระราชทานเมื่อวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2483 จากนั้นในวันที่ 15 กันยายน พ.ศ. 2486 จึงได้รับพระราชทานยศ พันโท จนช่วงปลายสงครามโลกครั้งที่สอง เมื่อวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2488 จึงได้เลื่อนยศเป็นพันเอก ตำแหน่งผู้บังคับการกรมทหารราบที่ 13 และผู้บังคับการจังหวัดทหารบกลำปาง
หลังสงครามโลกครั้งที่สองสงบลง มีการผลัดเปลี่ยนอำนาจทางการเมือง โดยก่อนหน้านั้น เมื่อ พ.ศ. 2487 อำนาจของจอมพล ป. พิบูลสงครามได้เริ่มเสื่อมถอยลง หลังจากลาออกจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรี แต่พันเอกสฤษดิ์ ธนะรัชต์ กลับเติบโตขึ้นโดยได้รับการแต่งตั้งเป็นผู้บังคับการกรมทหารราบที่ 1 รักษาพระองค์ ซึ่งเป็นหน่วยกำลังสำคัญ
ปีพ.ศ. 2490 คณะนายทหารนำโดยจอมพลผิน ชุณหะวัณ ทำรัฐประหารโค่นล้มรัฐบาลของพลเรือตรี ถวัลย์ ธำรงนาวาสวัสดิ์ พันเอกสฤษดิ์ ธนะรัชต์เข้าร่วมคณะรัฐประหาร เป็นการกลับคืนสู่อำนาจอีกครั้งหนึ่งของจอมพล ป. พิบูลสงคราม อย่างไรก็ดี การเมืองในช่วงนั้นเป็น "การเมืองสามเส้า" โดยผู้มีอำนาจสูงสุดในเวลานั้นสามคน ได้แก่ จอมพล ป.พิบูลสงคราม, พันเอกสฤษดิ์ ธนรัชต์และ พล.ต.อ. เผ่า ศรียานนท์ จอมพล ป.พิบูลสงคราม วางตัวให้พันเอกสฤษดิ์ ธนรัชต์และพล.ต.อ.เผ่า ศรียานนท์คานอำนาจกัน
พันเอกสฤษดิ์ ธนรัชต์ไต่เต้าขึ้นมาจากกรมทหารราบที่ 1 รักษาพระองค์ จากนั้นเขาค่อย ๆ สะสมฐานอำนาจในกองทัพ เมื่อจอมพลผิน ชุณหะวัณ สละตำแหน่งผู้บัญชาการทหารบกในปี 2497 เขาเป็นผู้เข้ารับตำแหน่งแทน เข้าคุมสำนักงานสลากกินแบ่งรัฐบาลและดำรงตำแหน่งในคณะกรรมการบริหารขององค์การทหารผ่านศึก และดำรงตำแหน่งในบริษัทต่าง ๆ ไม่ต่ำกว่า 22 บริษัท โดยจอมพลสฤษดิ์ ธนรัชต์ มักจะอ้างการใช้เงินในราชการลับ เบิกจ่ายเงินจากราชการเข้ากระเป๋าตัวเองเป็นจำนวนมาก โดยกลุ่มของจอมพลสฤษดิ์ ที่เรียกว่า "กลุ่มสี่เสาเทเวศร์" ประกอบด้วย จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์, พล.ท. ถนอม กิตติขจร, พ.ต. ประภาส จารุเสถียร, พ.ต. กฤษณ์ สีวะรา เหตุการณ์ที่เป็นจุดเปลี่ยนของการเมืองสามเส้าคือความชอบธรรมของ จอมพล ป. พิบูลสงคราม ที่พยายามดำเนินนโยบายเข้ากับสหรัฐและอาศัยฐานมวลชนเสื่อมลงจากการเลือกตั้งปี 2500
นับแต่นั้น ตำแหน่งของพันเอกสฤษดิ์ ธนะรัชต์ก็ก้าวหน้าอย่างรวดเร็ว ในวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2491 ได้รับพระราชทานยศพลตรี ดำรงตำแหน่งแม่ทัพกองทัพที่ 1 และรักษาการผู้บัญชาการมณฑลทหารบกที่ 1 กระทั่งได้รับโปรดเกล้าฯให้ดำรงตำแหน่งผู้บัญชาการกองพลที่ 1 เมื่อวันที่ 2 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2491 ผลงานที่สร้างชื่อคือการเป็นหัวหน้าปราบกบฏวังหลวงเมื่อวันที่ 26 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2492 จากนั้นก็ได้รับการเลื่อนยศเป็นพลโท เมื่อวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2493 ต่อด้วยการก้าวขึ้นดำรงตำแหน่งแม่ทัพภาคที่ 1 เมื่อวันที่ 11 สิงหาคม ปีเดียวกัน จากนั้นในวันที่ 2 มิถุนายน พ.ศ. 2494 ได้รับโปรดเกล้าฯ ให้ดำรงตำแหน่ง ผู้ช่วยผู้บัญชาการทหารบก แทน พลโท เดช เดชประดิยุทธ ที่ขยับไปดำรงตำแหน่ง รองผู้บัญชาการทหารบก ได้ครองตำแหน่งรองผู้บัญชาการทหารบก แทน พลโท เดช เดชประดิยุทธ ที่ขยับไปดำรงตำแหน่ง เสนาธิการกลาโหม รั้งยศพลเอก เมื่อวันที่ 21 กรกฎาคม พ.ศ. 2495 โดยก่อนหน้านั้นในวันที่ 16 เมษายน พ.ศ. 2495 พลเอกสฤษดิ์ขณะมียศเป็นพลโทได้รับพระราชทานยศเป็น พลเรือโท และ พลอากาศโท
ต่อมาในวันที่ 23 มิถุนายน พ.ศ. 2497 พลเอกสฤษดิ์ได้รับการแต่งตั้งให้เป็นผู้บัญชาการทหารบก ในวันที่ 4 มีนาคม พ.ศ. 2498 พลเอกสฤษดิ์ได้รับพระราชทานยศ พลเรือเอก และ พลอากาศเอก
ต่อมาในวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2499 พลเอกสฤษดิ์ได้รับพระราชทานยศ จอมพล พร้อมกับ พลเรือเอก หลวงยุทธศาสตร์โกศล
ในรัฐบาลจอมพล ป. พิบูลสงคราม วันที่ 10 สิงหาคม พ.ศ. 2500 ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหม อันเป็นรัฐบาลชุดสุดท้ายของจอมพล ป. พิบูลสงคราม แต่หลังจากนั้น 10 วันก็ลาออก สาเหตุเกี่ยวข้องกับการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร เมื่อวันที่ 26 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2500 มีการเดินประท้วงของประชาชนจำนวนมากเรียกร้องให้จอมพล ป. พิบูลสงครามและพลตำรวจเอก เผ่า ศรียานนท์ อธิบดีกรมตำรวจ ลาออก เมื่อสถานการณ์ลุกลาม จอมพล ป. พิบูลสงคราม ได้แต่งตั้งให้จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์เป็นผู้บัญชาการ 3 เหล่าทัพ เพื่อควบคุมสถานการณ์ แต่จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์สั่งไม่ให้ทหารทำอันตรายประชาชนที่เดินขบวนชุมนุมประท้วง และเป็นผู้นำประชาชนเข้าพบจอมพล ป. พิบูลสงครามที่ทำเนียบ ทำให้กลายเป็นขวัญใจของประชาชนทันที จนได้รับฉายาในตอนนั้นว่า "วีรบุรุษมัฆวานฯ" จากเหตุการณ์ดังกล่าว และเห็นว่ารัฐบาลจอมพล ป. พิบูลสงครามขาดความชอบธรรมในการปกครองบ้านเมืองแล้ว จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์จึงประกาศลาออกจากตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหม คงเหลือแต่ตำแหน่งผู้บัญชาการทหารบกเพียงอย่างเดียว
วันที่ 13 กันยายน พ.ศ. 2500 จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ และคณะทหารยื่นคำขาดต่อจอมพล ป. พิบูลสงครามให้รัฐบาลลาออก เขาพูดผ่านวิทยุยานเกราะถึงผู้ชุมนุมในเหตุการณ์นี้ โดยมีประโยคว่า "พบกันใหม่เมื่อชาติต้องการ"
วันที่ 15 กันยายน พ.ศ. 2500 ประชาชนพากันลุกฮือเดินขบวนบุกเข้าทำเนียบรัฐบาล เมื่อไม่พบจอมพล ป. พิบูลสงคราม จึงพากันไปบ้านจอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ ในขณะที่รัฐบาลจอมพล ป. พิบูลสงคราม ก็กำลังเตรียมจับกุมจอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ ในข้อหากบฏ แต่ไม่ทัน
ในคืนวันที่ 16 กันยายน พ.ศ. 2500 จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ นำกำลังรัฐประหารรัฐบาล แล้วตั้งพจน์ สารสินขึ้นมาเป็นนายกรัฐมนตรี หลังจากรัฐบาลพจน์ สารสินจัดการเลือกตั้งเป็นที่เรียบร้อย จอมพลถนอม กิตติขจร ก็รับตำแหน่งนายกรัฐมนตรี เมื่อวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2501 แต่ต่อมา ได้เกิดความวุ่นวายจากความขัดแย้งระหว่างสมาชิกพรรคที่เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรกับรัฐมนตรีขึ้นในรัฐบาลจอมพลถนอม กิตติขจร และจอมพลถนอม กิตติขจรไม่สามารถควบคุมสถานการณ์ได้ จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์จึงเดินทางกลับจากต่างประเทศแล้วร่วมมือกับจอมพลถนอม กิตติขจร นายกรัฐมนตรี ยึดอำนาจรัฐบาลตนเอง โดยในวันที่ 6 พฤศจิกายน พ.ศ. 2501 จอมพลสฤษดิ์ อาศัยอำนาจหัวหน้าคณะปฏิวัติสั่งประหารชีวิตประชาชน 6 ราย จอมพลสฤษดิ์ ยังอาศัยอำนาจตามมาตรา 17 ประหารชีวิตประชาชนอีก 5 ราย
ในวันที่ 27 กันยายน พ.ศ. 2500 จอมพลสฤษดิ์ในฐานะ ผู้บัญชาการทหารบก ได้รับโปรดเกล้าฯ ให้ดำรงตำแหน่ง ผู้บัญชาการทหารสูงสุด เป็นคนแรก
ต่อมาในวันที่ 19 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2502 จอมพลสฤษดิ์ได้รับพระราชทานยศ จอมพลเรือ และ จอมพลอากาศ พร้อมกับ พลเอกถนอม กิตติขจร ที่ได้รับพระราชทานยศ พลเรือเอก พลอากาศเอก
ในวันที่ 9 กันยายน พ.ศ. 2502 จอมพลสฤษดิ์ได้รับโปรดเกล้าฯ ให้ดำรงตำแหน่งรักษาราชการแทน อธิบดีกรมตำรวจ แทน พลตำรวจเอกไสว ไสวแสนยากร กระทั่งวันที่ 27 ตุลาคม พ.ศ. 2504 จอมพลสฤษดิ์ได้รับพระราชทานยศ พลตำรวจเอก และได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งให้เป็น นายตำรวจราชสำนักพิเศษ ในวันเดียวกัน
จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ เข้าดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี เมื่อวันที่ 9 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2502 หลังรัฐประหารรัฐบาลจอมพลถนอม กิตติขจร
ระหว่างดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ประกาศยกเลิกสถาบันทางการเมืองต่าง ๆ เช่น พรรคการเมือง โดยกล่าวว่า "ข้าพเจ้าขอรับผิดชอบแต่เพียงผู้เดียว" นโยบาย ได้แก่ การออกกฎหมายเลิกการเสพและจำหน่ายฝิ่น กฎหมายปราบปรามพวกนักเลง อันธพาล กฎหมายปราบปรามการค้าประเวณี ตลอดจนการวางแผนพัฒนาเศรษฐกิจ มีการทำแผนพัฒนาเศรษฐกิจของประเทศฉบับที่ 1 (พ.ศ. 2504–2509) มีการสร้างสาธารณูปโภคสำคัญ เช่น ไฟฟ้า, ประปา, ถนน ให้กระจายไปทั่วทั้งในเมืองและชนบท ซึ่งเรียกว่า "น้ำไหล ไฟสว่าง ทางสะดวก"
รูปแบบการบริหารราชการแผ่นดินของเขา คือ ใช้มาตรการเบ็ดเสร็จเพื่อให้เกิดความสงบเรียบร้อยของประเทศ เช่น ประหารชีวิตเจ้าของบ้านทันทีหลังบ้านใดเกิดเพลิงไหม้ เพราะถือว่าเป็นการก่อความไม่สงบ การใช้ "รัฐธรรมนูญมาตรา 17" การปราบปรามการกระทำอันเป็นคอมมิวนิสต์ เป็นต้น ทั้งเป็นผู้รื้อฟื้นพิธีกรรมต่าง ๆ ที่เกี่ยวข้องกับพระมหากษัตริย์ เช่น จัดงานเฉลิมฉลองวันพระราชสมภพ, การสวนสนามของทหารรักษาพระองค์, การประดับไฟบนถนนราชดำเนินในวันเฉลิมพระชนมพรรษา เป็นต้น
ในสมัยจอมพลสฤษดิ์ ธนรัชต์ได้ประกาศนโยบายส่งเสริมการท่องเที่ยว มีความเห็นในการพัฒนาประเทศไทยให้มีภาพลักษณ์ในการท่องเที่ยวเหมือนบราซิลและอาร์เจนตินา โดยมีแผนการพัฒนาเมืองพัทยาให้เป็นเมืองพักผ่อนตากอากาศเหมือนบัวโนสไอเรส และพัฒนากรุงเทพมหานครให้เหมือนรีโอเดจาเนโร ในระหว่างนั้นสหรัฐอเมริกาเข้ามาสร้างฐานทัพในไทย ทำให้ทั้งสองเมืองดังกล่าวกลายเป็นแหล่งพักผ่อนของทหารอเมริกัน และเป็นสถานที่ท่องเที่ยวสำคัญแห่งหนึ่งของประเทศไทย
นอกจากนี้แล้ว ระหว่างดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี ประเทศไทยได้เกิดมีกรณีพิพาทกับประเทศกัมพูชา เพื่อนบ้าน ในกรณีปราสาทเขาพระวิหาร ซึ่งก่อนหน้านั้นมีการเรี่ยไรเงินบริจาคจากประชาชนชาวไทยคนละ 1 บาท เพื่อเป็นค่าใช้จ่ายในการดำเนินคดีในศาลโลก
จอมพล สฤษดิ์ ธนะรัชต์ ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีจนถึงแก่อสัญกรรมเมื่อวันที่ 8 ธันวาคม พ.ศ. 2506 ที่ โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า ด้วยโรคไตพิการเรื้อรัง และอีกหลายโรค รวมอายุ 55 ปี 175 วัน เป็นนายกรัฐมนตรีไทยคนเดียวที่ถึงแก่อสัญกรรมในตำแหน่ง ซึ่งหลังการเสียชีวิตสถานีวิทยุกระจายเสียงแห่งประเทศไทยได้เปิดเพลง "พญาโศก" เป็นการไว้อาลัย และมีการประกาศไว้ทุกข์ 21 วัน มีพิธีพระราชทานเพลิงศพที่วัดเทพศิรินทราวาสราชวรวิหารในวันที่ 17 มีนาคม พ.ศ. 2507 หลังมีพิธีศพ 100 วัน
รวมระยะเวลาที่ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี 4 ปี 302 วัน
